745.破绽 (第1/2页)

    【明天12点】

    肺癌脑转移与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1及程序性死亡配体1为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗PD-1药物pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌相关的BrM方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗NSCLC的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。

    随着以PD-L1/PD-1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3和淋巴细胞活化基因3。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了T细胞在持续T细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的T细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。

    在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达PD-1、LAG-3和TIM-3的TIL中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。

    系统发育基因组分析表明，BrMs相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。

    尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括BrM中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光组织分析来评估肺癌相关BRM和原发性肿瘤中主要TIL亚群的差异表达、功能特征和临床意义。

    我们还使用QIF测量了PD-L1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中PD-L1表达显著降低，但区室之间存在较强的相关性。

    在原发性肺肿瘤中，CD4 表达和CD8 表达与PD-L1呈正相关。在BrMs中未观察到这些相关性。在原发性肺肿瘤和BrM中，FOXP3与PD-L1的相关性相似。

    通过TPS和QIF测量，在原发性肺肿瘤和BRM之间观察到类似的肿瘤PD-L1表达。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。

    与原发性肺肿瘤相比，BrMs患者的TIL密度显著降低和类似的Ki67水平。

    使用QIF同时测量CD3 T细胞上的免疫抑制受体，我们观察到BrMs中的PD-1 、TIM-3 和LAG-3 低于原发性肺肿瘤。

    在原发性肺和BrMs中，CD3 T细胞中PD-1、TIM-3和LAG-3表达之间观察到了相对较高的相关性。

    CD3 T细胞中TIM-3 和LAG-3 的表达与两种组织中的PD-L1相关，尽管BrMs中的相关强度较低。

    PD-L1和PD-1在肺肿瘤中相关，但在BrMs中不相关。

    BrMs中高T细胞TIM-3 和LAG-3 ，而不是PD1 也与更长的生存期相关。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异。

    在BrMs中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞Ki67和更低的TIM-3。诊断时IV期患者原发性肺肿瘤的TIM-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的BrM组织的CD3、TIM-3和LAG-3也显著降低。

    PD-1在先前治疗的BrMs中数值较高，但未达到统计学意义。与未接受放疗的BrMs相比，接受放疗的BrMs的PD-L1显著升高，TIM-3显著降低。

    利用多重直接QIF和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关BRM和原发肿瘤样本中PD-L1、主要TIL亚群、T细胞活性和共抑制受体PD-1、TIM-3和LAG-3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，BrMs的免疫浸润和T细胞活化显著降低。

    我们没有发现脑肿瘤和肺肿瘤之间PD-L1表达存在显著差异。我们观察到BrMs中所有T细胞亚群的水平显著降低，以及T细胞PD-1、TIM-3和LAG-3的水平降低。然而，BrMs中高水平的CD3 TIL与更长的总生存期相关。

    此外，BrMs中高T细胞TIM-3和LAG-3表达与延长生存期相关。本研究是第一次报告与原发性肺肿瘤相关的BrMs中TIL的定量蛋白水平表达、功能特性和临床意义。

    这项研究的回顾性和队列的小样本限制了我们结果的范围。由于相对缺乏肺癌BrM的组织取样，我们纳入了几种肺癌组织学，包括小细胞肺癌。大多数原发性肺癌组织样本来自早期疾病患者，可能部分原因是原发性肺癌与BrM之间存在差异。然而，来自我们的匹配原发性肺肿瘤和BrM患者队列的结果支持本研究的总体结果。此外，在我们的患者队列中，治疗特征